Ông gia nhập Đảng Cộng sản Việt Nam vào ngày 15/5/1983.[2]

Ông từng là đại biểu hội đồng nhân dân tỉnh Bắc Ninh khóa 15, nhiệm kỳ 2001-2006; nhiệm kỳ 2011-2016.[2]

Ngày 14 tháng 4 năm 2011, trong kỳ họp Hội đồng nhân dân tỉnh Bắc Ninh lần thứ 23, ông Nguyễn Nhân Chiến đã được bầu giữ chức vụ Chủ tịch Ủy ban nhân dân thay ông Trần Văn Túy. Trước đó, vào ngày 13 tháng 4, ông Nguyễn Nhân Chiến - Phó Chủ tịch thường trực UBND tỉnh Bắc Ninh - được bầu làm Phó Bí thư Tỉnh ủy.[4]

Ông trúng cử đại biểu Quốc hội Việt Nam ở Đơn vị bầu cử Số 2: Gồm thị xã Từ Sơn và các huyện: Tiên Du, Yên Phong, được 255.984 phiếu, đạt tỷ lệ 90,24% số phiếu hợp lệ.

Ngày 11 tháng 2 năm 2015, Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Bắc Ninh khóa 18 bầu ông làm Bí thư Tỉnh ủy Bắc Ninh nhiệm kỳ 2010 - 2015.[5][6]

Ngày 24 tháng 4 năm 2015, Hội đồng nhân dân tỉnh Bắc Ninh khóa XVII đã bầu ông Nguyễn Nhân Chiến, Bí thư Tỉnh ủy, giữ vị trí Chủ tịch HĐND tỉnh nhiệm kỳ 2011-2016.[7]

Tháng 9 năm 2015 tại Đại hội Đảng bộ tỉnh Bắc Ninh lần thứ XIX, nhiệm kỳ 2015-2020, ông tái đắc cử chức Bí thư tỉnh ủy[8].

Ngày 26 tháng 1 năm 2016, ông được bầu làm Ủy viên Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII.[9]

Tháng 9 năm 2020 tại Đại hội Đảng bộ tỉnh Bắc Ninh lần thứ XX, nhiệm kỳ 2020-2025, ông thôi không tham gia Ban chấp hành, Ban thường vụ tỉnh uỷ và thôi không giữ chức Bí thư tỉnh uỷ Bắc Ninh khoá XX. Người kế nhiệm ông trong chức vụ này là bà Đào Hồng Lan[10]